概述与流行病学
间质性肺病（ILD）是多种结缔组织病（CTD）的常见合并症，不同CTD的ILD患病率差异很大，报道范围在3%-70%之间，这种差异与检测方法不同有关。例如，类风湿关节炎（RA）的ILD发生率约为22.5%，系统性红斑狼疮（SLE）约为3.2%，原发性干燥综合征（pSS）约为15.5%，系统性硬化症（SSc）约为49.4%，多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）约为28.7%，混合性结缔组织病（MCTD）约为28.7%。
CTD-ILD的诊治首要原则是多学科协作。推荐由风湿科、呼吸科、危重症、影像、病理和康复等学科构建的多学科团队（MDT）完成诊断、评估、治疗和随访。临床医生应与患者共同制定治疗和随访方案，并遵循卫生经济学原则，充分考虑客观医疗资源。
早期筛查与诊断
所有出现ILD相关临床表现的CTD患者，推荐首诊时即开始ILD筛查，随后每3-6个月随访；对于无ILD表现但属于ILD高发的CTD患者，推荐首诊及其后每6-12个月随访。CTD病情活动时酌情缩短间隔。高危因素包括：SSc患者皮肤硬化评分高且进展快、伴胃食管反流症状、抗Scl-70抗体阳性；RA患者长期吸烟、高滴度抗CCP抗体阳性的男性；pSS伴腺外受累；PM/DM抗合成酶抗体或抗MDA5抗体阳性。所有拟诊为特发性间质性肺炎（IIP）的患者，推荐首诊和其后每12个月筛查随访。
筛查内容包括ILD和CTD两方面。ILD筛查包括临床症状（干咳、胸闷、活动后气短）、体征（肺底爆裂音、杵状指）、肺功能（FVC、TLC、DLco）和肺部HRCT。CTD筛查包括临床症状（发热、消瘦、关节肿痛、晨僵、口眼干、皮疹、肌痛、肌无力、雷诺现象）、体征（关节肿胀/压痛、Gottron’s疹/征、技工手、甲周红斑、指端血管炎、猖齿、硬指）和自身抗体谱（ANA、抗ENA、抗合成酶抗体、抗MDA5抗体、抗CCP抗体、ANCA等）。
CTD-ILD的诊断尚无统一标准，主要依赖风湿科和呼吸科医师分别对CTD和ILD进行诊断，结合ILD相关症状体征、肺部HRCT特征、肺功能、支气管肺泡灌洗液（BALF）和肺活检（金标准），并排除肺部机会性感染、肺水肿、肺出血、肺癌性淋巴管炎、药物相关间质性肺病、环境暴露、嗜酸细胞性肺炎等。对于不满足确定CTD诊断但具有自身免疫特征的ILD患者，可参考2015年ERS/ATS的IPAF诊断标准：存在ILD、病因不明、不满足确定CTD诊断但至少具备2/3个特征（临床表现如技工手、关节炎、Gottron’s疹、RP、DU、手指肿胀、手掌毛细血管扩张；血清学如高滴度ANA（>1:320）或典型核型、RF、抗SSA/SSB等）。
影像与病理分型
HRCT对ILD的诊断至关重要，CTD-ILD常对称性累及双下肺，多位于胸膜下区域。借鉴特发性间质性肺炎（IIP）的分类，CTD-ILD的影像和病理类型包括寻常型间质性肺炎（UIP）、非特异性间质性肺炎（NSIP，分为纤维型和富细胞型）、机化性肺炎（OP）、淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）和弥漫性肺泡损伤（DAD）。
UIP的HRCT表现为双肺网格影、胸膜下蜂窝影、线状影、弧形线状影、磨玻璃影、实变影、小结节影及微结节影，以肺外周部和下叶更显著，牵引性支气管扩张常见，磨玻璃样改变可见但不是主要病变。常见于RA、MPA、SSc、IPAF-ASS。
OP表现为双侧实变影，以胸膜下或细支气管旁区分布，可见磨玻璃样影、不规则线状影及小结节影，但没有蜂窝样改变，很少导致肺结构畸形。常见于DM-ASS、pSS/PBC。
AIP表现为弥漫性分布的双侧气腔实变影，以中下肺为著，常伴双侧片状或弥漫的磨玻璃样影，病程急骤，很容易与其他类型ILD相区别。几乎仅见于DM/CADM-抗MDA5（+），如非，需高度警惕机会性感染。
其他类型：NSIP表现为网格影、磨玻璃密度影，双侧肺底为著；LIP表现为薄壁囊性改变、磨玻璃密度影、小叶中心结节；DAD表现为弥漫磨玻璃密度影。不同CTD的常见类型不同：SSc以NSIP和UIP为主，RA以UIP为主，PM/DM以NSIP、UIP、OP、DAD为主，pSS以NSIP和LIP为主，SLE以DAD为主，MCTD以NSIP为主。
肺功能与病情评估
CTD-ILD患者肺功能主要表现为限制性通气功能障碍和弥散功能减低，体现在FVC、DLco下降，可同时伴TLC下降；FEV1和FVC成比例下降，因此FEV1/FVC比值正常甚至升高。肺功能检查需测定FVC、TLC和DLco。
病情评估包括CTD的病情活动度、ILD的肺功能下降、HRCT影像学病变、呼吸功能和生活质量下降。评估目的是获得患者病情严重程度、可逆性、纤维化进展风险的整体印象，指导治疗策略选择。CTD病情活动性评估主要依据各CTD公认的整体活动性评估体系（如RA的DAS28、pSS的ESSDAI、SLE的SLEDAI和BILAG、SSc的皮肤改良Rodnan评分、炎性肌病的MYOACT评分），ILD的评估大多未纳入上述体系，需要风湿科医师通过临床医师整体评估（PGA）来反映。CTD病情活动度越高，应采用更加积极的免疫抑制治疗以迅速缓解病情，从而可能逆转或终止ILD可逆性病变的发展。
ILD的评估既包括肺功能受损严重程度，也包括治疗可逆性判断和纤维化进展预测。评估工具包括肺功能（FVC、DLco、TLC）、动脉血气（PaO2、SaO2、PA-aO2）、6分钟步行试验、呼吸症状评分（圣乔治呼吸问卷和UCSD气短评分）、生活质量评估（SF-36和HAQ问卷）以及肺HRCT。关于BALF，中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞数量和比例与肺功能下降和病情进展的相关性并未得出一致性结论，因此除非出于研究目的，否则并无必要常规检查BALF预测CTD-ILD。
治疗原则与策略
CTD-ILD治疗目标包括远期目标（最大程度延长生存时间，提高生活质量）和短期目标（延长临床恶化时间，TTCW），推荐CTD和ILD两方面病情同时达到缓解，即“双重达标控制”。CTD治疗达标指各CTD整体活动度评分达完全缓解（CR）或低疾病活动度（LDA），或PGA评分<1；ILD治疗达标根据HRCT特征和治疗反应判断主要病变是否存在可逆性：可逆性病变要求临床症状无干咳、活动后呼吸困难，肺HRCT活动性病变完全消失或仅遗留少许纤维化病灶，肺功能FVC%恢复至>70%；不可逆性病变要求原有ILD相关症状无恶化加重，原有不可逆病变范围不扩大，FVC%恶化<10%/年。
治疗策略根据疾病状态决定：CTD活动而ILD进展时，积极诱导缓解治疗，推荐免疫抑制药物（环磷酰胺、霉酚酸酯、利妥昔单抗等），可联合抗纤维化治疗；CTD缓解且ILD达标时，仅需要维持缓解治疗，推荐霉酚酸酯、硫唑嘌呤、羟氯喹等，可联合抗纤维化治疗维持或逐渐减停；CTD活动而ILD达标时，适度的巩固缓解治疗，推荐环磷酰胺、霉酚酸酯或硫唑嘌呤等，可联合抗纤维化治疗维持或逐渐减停；CTD缓解而ILD进展时，适度的巩固缓解治疗，推荐霉酚酸酯、硫唑嘌呤、羟氯喹等，联合抗纤维化治疗加量或联合，并评估肺移植。抗纤维化药物包括吡非尼酮、尼达尼布等，可适时试用。
随访监测与患者教育
CTD-ILD治疗期间应规律随诊，随诊内容包括CTD病种、ILD病变类型和肺部合并症（感染、纵隔气肿、肺动脉高压和呼吸衰竭等）。随诊间隔：在CTD或ILD病情活动（初治或复发）或免疫抑制治疗尚未稳定时，常需要每1-3个月随访1次，之后根据治疗反应调整；通常在CTD病情缓解、ILD病情稳定时可改为每3-6个月随访1次，出现临床恶化或并发症时应随时就诊。
监测并发症，尤其是感染。高危因素包括高龄、肺部结构病变、长期使用激素和免疫抑制剂以及环境暴露等。常见机会感染包括EBV、巨细胞病毒（CMV）、耶氏肺孢子菌（PCP）、结核或非结核分枝杆菌、肺炎支原体和曲霉菌等，感染可诱发ILD急性加重，甚至危及生命。当有迹象提示感染，需积极寻找感染源，并及时予以广谱抗生素经验性治疗，除常见致病菌外，应覆盖PCP、曲霉菌或CMV。
患者教育应强调规律随诊、遵嘱服药，并联合康复理疗科、心理科医师进行生活指导和心理指导。适当运动，避免高强度运动或缺氧条件的旅行（如高原、飞行）；预防感染/疫苗接种，基于CTD-ILD患者固有的免疫缺陷和长期使用免疫抑制剂，必须强化预防感染，平衡免疫抑制治疗强度，定期接种流感疫苗、肺炎疫苗及其他灭活疫苗；戒烟，吸烟不仅与ILD发生相关，也与部分CTD发病及病情活动相关（如RA和SLE），必须劝导和帮助患者戒烟；教育患者坚定治疗信心，避免悲观和放弃治疗的情绪，积极配合诊治。
